ПРЕПАРАТЫ ОБЛУЧЕННЫЕ


ПРЕПАРАТЫ ОБЛУЧЕННЫЕ
ПРЕПАРАТЫ ОБЛУЧЕННЫЕ, такие препа-•раты, в к-рых эргостерин (или содержащие его продукты) активирован действием ультрафиолетовых лучей и превращен в антирахитический фактор (витамин D). Сюда относятся прежде всего препараты облученного эргосте-рина (см. ниже). Кроме того имеются препараты облученных дрожжей, облученное молоко и нек-рые другие продукты, подвергнутые действию ультрафиолетовых лучей. Характерной особенностью облученных препаратов является то, что содержащийся в них эргостерин, который до облучения сам по себе физиологически не активен и не обладает антирахитическим действием, под влиянием облучения ультрафиолетовыми лучами (при известных условиях—см. ниже) активируется, приобретает чрезвычайно большую антирахитическую силу—превращается в антирахитический «витамин _D». Поэтому эти препараты называются также «D-витаминовыми препаратами». Эту группу препаратов следует отличать от тех естественных продуктов или препаратов, которые, как напр. рыбий жир, уже сами по себе обладают антирахитическими свойствами и содержат натуральный, активный (так сказать в готовом виде) витамин D; эти препараты не только не нуждаются в облучении, но под действием ультрафиолетовых лучей могут даже ОБЛУЧЕННЫЕ                                                                114 более или менее полно разрушиться, утратить свои активные свойства (поскольку ультрафиолетовые лучи вообще как правило уменьшают или разрушают активность ферментов Т гормонов и т. п.; разрушают они и уже образовавшийся витамин D, если облучение не будет своевременно прервано). Существуют также препараты смешанного типа: витамин D, приготовленный путем облучения эргостеринау прибавляется напр. к рыбьему жиру (содержащему натуральный витамин А и нек-рое, непостоянное количество витамина D) или применяется препарат облученных дрожжей, в к-ром кроме витамина D, полученного путем облучения, имеется уже сам по себе и витамин В и т. д. —Установление того факта, что под влиянием ультрафиолетовых лучей определенные вещества—эргостерин и содержащие его продукты — приобретают сильное антирахитическое действие, следует считать одним из замечательных открытий последнего времени, чрезвычайно важным как в практическом, так и в теоретическом отношении; это открытие создало «новую эру» (по выражению A. Hess'a) в учении о рахите, в его профилактике и терапии, вписало новые блестящие, главы в учение о витаминах, заставило изменить нек-рые основные понятия и выдвинуть новые (напр. о «ги-первитаминозе»), открыло новые возможности для т. н. «непрямого облучения» (вместо непосредственного, «прямого облучения» тела принятие внутрь веществ, заранее облученных ультрафиолетовыми лучами), создало основу для успешного применения этих препаратов против таких заболеваний, развитие которых в той или иной мере зависит от недостатка света, от «светового голода» (Lichtmangelkrank-heit) и мн. др. История. Открытие, приведшее к созданию облученных препаратов, явилось результатом 2 рядов исследований и блестящих открытий в двух совершенно, казалось бы, различных научных областях: в изучении действия лучей, в особенности ультрафиолетовых, и в изучении витаминов и авитаминозов, в частности — успехов в исследовании экспериментального рахита. В 1919 г. на основании тщательных рентгенологических и других исследований Гульдчинский (Huldschin-sky) показал, что освещением ультрафиолетовыми лучами удается излечивать детей от рахита. Сам по себе этот факт вероятно не повел бы к дальнейшим важным открытиям, если бы в то же время не были достигнуты принципиально важные успехи в получении и изучении экспериментального рахита. Мелленби (Mellanby) и его сотрудникам (1919 г.) удалось показать, что существенно важным моментом в возникновении эксперимент, рахита является недостаток в пище растворимого в жире витамина (витамина А, как ошибочно предполагал Мелленби), и удалось получить у щенков типичный рахит. Вскоре Шерман, Паппенгеймер и Мек Коллем (Sherman, Mc Collum) с сотрудниками разработали методику и технику, с помощью к-рой с большой регулярностью удается получать типичный рахит у крыс. Этот экспериментальный рахит крыс, сходный в общем с рахитом детей (хотя и отличающийся от последнего в нек-рых отношениях), особенно ценен тем, что те профилактические и терап. воздействия—ультрафиолетовые лучи, рыбий жир, облученные антирахитические препараты и т.д., к-рые действуют на рахит детей, оказывают аналогичное влияние и на экспериментальный рахит крыс, причем и в том и в другом случае наблюдаются аналогичные изменения в костях, устанавливаемые рентгенологически или на гист. препаратах, одинаковые изменения в крови (в особенности Са и Р) и т. д. При дальнейшем изучении антирахитического действия рыбьего жира Мек Коллемом и его сотрудниками было установлено, что существует особый «антирахитический фактор», «витамин 1>» (см. Витамины), отличный от также растворимого в жирах витамина А. Для выяснения того, каким образом при рахите, характеризующемся отсутствием, витамина D, освещение тела ультрафиолетовыми лучами может вызвать излечение, т. е. может заменить введение с пищей витамина D 11« (т. к. по основному положению тогдашнего учения о витаминах авитаминоз может быть устранен лишь введением в организм недостающего витамина), в короткий срок было произведено множество разнообразных исследований.—В 1924 г. в Америке Гесс и Вейнсток (Weinstock) и независимо от них в том же году Стинбок и Блек (Steen-bock, Black) показали, что нек-рые продукты (разные масла, шпинат, дрожжи и т. д.), сами по себе антирахи-тически недеятельные, после облучения их ультрафиолетовыми лучами приобретают значительные антирахитические свойства. Был открытт.о.совершенно новый принцип получения антирахитических препаратов, отличающихся мощным действием на организм. Этот принцип был тогда же испробован в отношении рахита детей: в 1925 г. Крамер (Kramer) в Америке, Коуел (Cowell) в Англии, Гьёрги (Gyorgy) в Германии показали, что молоко, подвергнутое облучению ультрафиолетовыми лучами, успешно излечивает рахит детей. Как выяснили многочисленные дальнейшие исследования, одни естественные продукты, идущие в пищу, способны активироваться в антирахитичесгом направлении, другие—нет. Гессу и другим удалось подметить принципиальное различие между веществами, способными активироваться, и веществами, лишенными этой способности: активирование оказалось каким-то образом связанным с наличностью неомыляемых жироподобных веществ—с холестерином, вообще со стеринами. Дальнейшая разработка относящихся сюда весьма трудных и сложных вопросов была произведена одновременно несколькими группами объединенных ученых в Америке, в Германии и в Англии. В результате этой работы уже в 1926 г. почти одновременно несколькими исследователями было указано, что активируется ультрафиолетовыми лучами собственно не сам холестерин, а какое-то вещество, трудно отделимое от холестерина, к-рое постоянно его сопровождает («загрязняет») в очень незначительных количествах. Наконец в начале 1997 г. в результате соединенных усилий Гесса и Виндаура (Windaus) было доказано, что неизвестное вещество, к-рое приобретает антирахитическую силу под влиянием ультрафиолетовых лучей, есть эргостерин—давно известный липоид, описанный Танре (Tanret) еще в 1889 и 1908 гг. Виндаус указал, что эргостерин и является тем предварительным веществом, тем «провитамином», к-рый, активируясь под влиянием ультрафиолетовых лучей, превращается в «антирахитический фактор»,—в витамин D. Действительно, путем облучения ультрафиолетовыми лучами чистого эргостерина, как показали многочисленные исследования, легко получить чрезвычайно сильные антирахитические препараты. Облучение эргостерина ультрафиолетовыми лучами и продукты облучения. Для получения антирахитических облученных препаратов обычно подвергают облучению ультрафиолетовыми лучами раствор эргостерина. Эргостерин, для к-рого принимается в наст, время формула С27Н420 (стерин с 3 двойными связями), в малых количествах постоянно сопровождает холестерин почти во всех растительных и животных тканях; в сравнительно больших количествах он находится в спорынье и в дрожжах, из к-рых он и получается для изготовления различных облученных препаратов, выпускаемых под разными названиями. Облучение раствора эргостерина производится в специальных аппаратах без доступа воздуха (напр. в атмосфере N или С02); лучи с волной, более короткой, чем 280 т/л, нередко отфильтровываются. Под действием ультрафиолетовых лучей эргостерин значительно активируется уже спустя несколько минут, затем активность достигает максимума (при известных условиях, напр. через 22х/2 минуты облучения) и потом постепенно опять убывает. Самый процесс активирования эргостерина ультрафиолетовыми лучами еще недостаточно изучен.—На основании современных данных следует признать, что раствор облученного эргостерина не представляет собой одного химически определенного вещества, но изменчивую смесь, состоящую отчасти из чистого эргостерина, не подвергшегося еще трансформации под влиянием облучения, из уже образовавшегося витамина J) из промежуточных продуктов, различных продуктов дальнейшего разрушения этого витамина (антира-хитически уже недеятельных) и т. д. Из такой смеси англ. исследователи (Bourdillon, Webster и др.) выделили очень сильный антирахитический продукт, названный ими провизорно «кальциферолем» (Calciferol), к-рый им удалось постепенно очистить и освободить от сопровождающих его продуктов, в отношении рахита недеятельных,—пирокальцифероля и «стерина X» (идентичного с неактивным компонентом «витамином Di» Винда-уса; другой компонент Вин-дауса — «вита-мин D2»—-ока- §. зался идентич- g. ным с кальци- g феролем), и по- * лучить его на- ■§■ конец в чистой £ кристаллической форме. Почти; одновременно в Германии Линзерт (Linsert) в тесном сотрудни-           300 Д5^В(ШШ (а}1> честве с Вин- Абсорпционные спектры кальцифе-даусом также р0ля, витамина £>l7 кристалличе-выделил из об- ского продукта дестиляции и пиро-лученной CM6-                      калыщфероля. си (содержащей промежуточные продукты люмистерин и тахистерин) другим путем антирахитический витамин D в кристаллическом виде. Очищенный кристаллический каль-цифероль представляет собой наиболее чистый препарат витамина D. Чистый каль-цифероль характеризуется по современным данным следующими свойствами: он образует бесцветные игольчатые кристаллы с точкой плавления от 114,5° до 117°. Его оптическая активность [а]^6)1= + 122° и [а]]° = + 102,5° в алкоголе. Абсорпционные спектры кальциферол я, витамина Dlt одного из кристаллических продуктов дестилляции и пирокальцифероля даны на рисунке. Элементарный микроанализ кальцифероля дал следующие результаты (табл. 1): Табл. 1. Исследуемые продукты Количество С Количество Н найденное вычисленное для С27Н42О найденное вычисленное для C,4H4iOeN2 Кальцифероль Кальциферил-динитробензоат 81,5 71,1 81,7 70,8 11,1 7,9 -----11,7 7,1 Молекулярный вес кальцифероля был найден равным 571 (вычисленный 576). Дальнейшие исследования указали на наличие в нем трех двойных связей, что показывает, что он является изомером эргостерина. Кальцифероль, пирокальцифероль и стерин X дают цветные реакции (табл. 2). Существенно важным является то обстоятельство, что 1 мг чистого кристаллического кальцифероля, как показало биол. испытание на крысах, по своей антирахитической силе соответствует 40 000 международных антирахитических единиц (см. ниже). Т. о. из всех продуктов, выделенных разными авторами из ра- ] Реактив Кальцифероль ; Пирокадьцифероль Стерин X | I Liebermann-Bur- | chard'a Красный-шурпу р-ный->-изумр удный Же лтый-»-темноси- 1ШЙ Красный-э-пурпур-ный->-изумрудный / Треххлористыи j антимоний | Темношелтый Бесцветный: блед-, ный голубовато-зеленый Розовый->-бле дно-желтый ] Треххлоруксус-1 пая кислота ] Темножелтый->крас-но-бурый Бесцветный; бледный голубовато-зеленый Роз овый-*пурпурно-синий j | Mercur.-acetat 1 в азотной кис-■J лоте ] Хлороформный с-дой—оранжево- красный-»-желтый Хлороформный слой—желтый Хлороформный слой—карминовый-* бледножелтый Tortelli-Joffe Голубой Зеленый Зеленый створа облученного эргостерина, именно это вещество—чистый кристаллический кальцифероль или идентичный с ним витамин D%—обладает наибольшей антирахитической силой. Последнее обстоятельство в связи с рядом дополнительных исследований и соответствующих подсчетов заставляет притти к заключению, что под видом кальцифероля или витамина D% удалось получить антирахитический фактор или витамин JD в чистом (по меньшей мере практически) кристаллическом виде.—■ Получение антирахитического витамина в чистом виде позволило наконец решить и спорный вопрос, весьма важный теоретически и практически, зависит ли токсичность препаратов облученного эргостерина от токсичности, присущей самому антирахитическому витамину, или же от вредных примесей. Определение токсичности чистого кристаллического кальцифероля (по общепринятому в последнее время методу МоН'я на мышах, см. ниже) показало, что минимальной токсической дозой для чистого кальцифероля является 0,1 мг. Т.к. 0,1 мг кальцифероля эквивалентна приблизительно 4 000 интернациональных антирахитических единиц, то индекс—отношение токсической дозы (на мышах) к лечебной дозе (на крысах)—равняется приблизительно 4 000:1. Таким образом выяснилось, что и чистый препарат антирахитического фактора обладает известной токсичностью, так что при чрезмерно больших дозах способен вызывать токсические явления, однако интервал между терапевтической (антирахитической) и токсической дозой очень велик. Противорахитические свойства облученных препаратов и «фактор кальциноза». Облученные препараты —в особенности препараты облученного эргостерина— по справедливости считаются ценным специфическим средством против рахита (Wieland, Adam и мн. др.), обладающим и профилактическим и терап. действием. Но облученный эргостерин является не только антирахитическим средством, но и вообще препаратом с сильным фармакодинамическим действием: облученный эргостерин (витамин D) например подобно гормону околощитовидных желез (гормон СоШр'а) вообще оказывает сильное влияние на фосфорно-известковый обмен человека и животных, повышая в крови содержание Са табл. 2. и т> д_ Поэтому введение в организм значительных количеств облученных препаратов может вызвать токсические явления. Тем не менее, когда экспериментаторы (Pfannenstiel у кроликов, Kreitmair и Moll у морских свинок) и клиницисты (Degkwitz, Hess и др.) описали появление от облученных препаратов вредных (токсических) явлений, это обстоятельство вызвало много волнений и многочисленные прения, и первый энтузиазм сменился тогда недоверием и скептицизмом (ср. Adam и др.). В тот период облученные препараты применялись биологически не стандартизованными и при изготовлении препаратов допускались грубые промахи, вследствие чего применяемые в то время препараты не только очень сильно варьировали по "своей антирахитической силе, но и обладали совершенно различной, нередко очень значительной токсичностью. Допускались постоянно и очень значительные передозировки. В результате нередко т. о. встречались токсические явления: у детей замечалось увеличение Са в крови (Hess и др.), потеря апетита, уменьшение веса, бледность, иногда рвота (Gyorgy, Adam и др.), а также раздражения почек (Degkwitz и пр.). В последнее время тот же A. Hess, применяя ббль-шие дозы облученного эргостерина, уже не -наблюдал у детей ни гиперкальцемии ни других токсических явлений. Изучению этого токсического действия облученного эргостерина на разных животных посвящено много экспериментальных исследований. Установлено, что при введении в организм животных чрезмерно больших доз облученных препаратов, во много раз превосходящих терап. дозы, наблюдаются отложения извести в артериях, локализующиеся главн.обр. в media (повреждения эти отличаются и от настоящего экспериментального артериосклероза и от обычного артериосклероза людей), отложения извести в почках, падение веса, кахексия и т. д. Сильная передозировка у беременных крыс вызывает выкидыш и появление у плода разных дистрофических явлений: гипероссификацию хряща, уродства и т. п. На вскрытии случайно умерших детей, получавших при жизни в течение продолжительного времени большие дозы облученного эргостерина, в нек-рых случаях также находили аналогичные изменения, отложения извести и т» п. (Wiskott и др.); трактовка таких случаев однако требует большой осторожности. Относительно количественной стороны дела недавно опубликованы тщательные и продолжительные исследования Билса и Вирика (Bills и Wiriek), согласно к-рым дозы, в 100 раз превосходящие обычную профилактическую дозу для крыс, оказываются для них безвредными; от доз, в 1 000 раз превосходящих норму, начинает замечаться вредный эффект, при передозировке в 4 000 раз наблюдается уже вполне определенное токсическое действие. Относительно причины токсических явлений при применении облученных препаратов до последнего времени существовало 2 различных мнения: согласно взгляду Гесса указанные явления зависят от передозировки самого специфического антирахитического фактора; по мнению Дегквица причиной этих явлений служат неспецифические (побочные) токсические продукты разложения эргостерина (или растворителей). Если верно последнее, то чистый препарат облученного эргостерина должен быть лишен токсического действия. Когда 12а витамин D был получен в чистом виде (см. выше), то явилась возможность окончательно решить этот спорный вопрос. Оказалось, что и чистый витамин D (в виде чистого кальциферо-ля) обладает нек-рой токсичностью, но она невелика, и интервал между терап. дозами и токсическими очень велик. От неправильной техники изготовления облученных препаратов—от слишком продолжительного напр. облучения, от применения лучей с особенно короткой длиной волны и т. п. препараты могут приобрести особенно значительную токсичность, получить свойство вызывать резкую гиперкальцемию и отложение извести в органах при сравнительно слабом антирахитическом действии. Терап. индекс хорошего чистого препарата кальцифе-роля (и нек-рых других) соответствует 1 : 4 ООП. Препарат «актинозан» (Aktinosan), по указанию выпускающей его фирмы совершенно будто бы лишенный токсичности, на основании проверочных исследований (L.aquer и др.) приходится считать вообще слабым препаратом: он обладает слабой антирахитической силой, отличается естественно и слабой токсичностью; вообще наиболее сильные препараты, напр. немецкий вигантоль, обнаруживали и большую токсичность. Для проверки и оценки облученных препаратов одного определения антирахитической силы оказывается т.о. недостаточно. Препаратам облученного эргостерина (механизм физиол. действия их вообще еще недостаточно изучен) присуща способность вызывать по меньшей мере 2 различных основных ряда явлений: во-первых они действуют антирахитически, во-вторых—вызывают комплекс явлений, который относят за счет токсического фактора, т. н. «фактора кальциноза». Поэтому согласно современным нашим знаниям биолог, оценка облученных препаратов производится на основании испытания обоих основных факторов. Антирахитические свойства испытуемого препарата устанавливаются на основании его способности при определенных условиях предупреждать или излечивать экспериментальный рахит крыс. «Фактор кальциноза» лучше всего биологически характеризуется тем, что он 1) вызывает в организме отложения извести и причиняет при соответствующей дозировке кахексию с потерей веса, к-рая может закончиться смертью, и 2) повышает содержание Са в крови и может задержать приступы наратиреопривной тетании (об определении токсичности—см. ниже). Изготовление и биологическая стандартизация облученных препаратов. Большая часть современных облученных препаратов приготовляется из эргостерина, который добывается чаще всего из дрожжей (или из спорыньи). Воздействию ультрафиолетовых лучей эргостерин подвергается без доступа воздуха (в атмосфере азота или СОа) в эфирном (или в каком-либо ином) растворе, в тонком слое, обычно при помощи специальных аппаратов с кварцевыми трубками (или пластинками). Уже активированный эргостерин переводится в масляный раствор; в таком виде активность эргостерина сохраняется годами. Применяется он или в виде .масляного раствора (для приема per os назначается по каплям) или в виде драже. Сухие продукты — высушенные дрожжи, сухое молоко и т. п.—подвергаются облучению в особых аппаратах, где ультрафиолетовые лучи действуют на очень тонкий слой порошка (также в атмосфере азота или С02). Из сказанного выше вытекает обязательное практическое требование, чтобы все концентрированные препараты, содержащие облученный эргостерин, тщательно проверялись и стандартизировались.                          • В первое время и при экспериментах на животных и в применении к людям облученные препараты дозировали. б. ч. соответственно количеству (в миллиграммах) эргостерина, взятого для облучения. Однако если принять во внимание, что при облучении активируется только-часть эргостерина, и притом—в зависимости от условий облучения — сильно варьирующая, а также и многие другие обстоятельства, то станет ясным, как неточна подобная дозировка. Давая пациенту одно и то же количество миллиграммов облученного эргостерина в виде разных препаратов, изготовленных при различных условиях, вводили в сущности самые разнообразные количества действующего начала. Так напр. хотя препарат «Прэформин», как указывает изготовляющая его фирма, содержит в 1 см3 10 мг облученного эргостерина, т. е. столько же, сколько и «Вигантоль» (прежний), тем не менее последний препарат в 25 раз сильнее первого. Т.к. при современном состоянии знаний для правильной и надежной стандартизации таких препаратов ни хим. ни физ. (спектрофотомет-рические) методы недостаточны, то препараты должны стандартизироваться посредством биол. методов (по действию на экспериментальный рахит крыс). Кроме того при правильной организации дела для получения вполне однообразных препаратов наряду с определенной методикой биол. испытания препаратов на крысах необходим еще определенный стандартный препарат облученного эргостерина с постоянными свойствами, с которыми можно было бы сравнивать различные препараты (в виду неодинаковой чувствительности животных, в зависимости от разного происхождения, от содержания их при различных условиях и т. п.). Результаты биологического испытания препарата выражают в определенных единицах (см. ниже). Наиболее разработаны следующие методы биол. стандартизации облученных препаратов. В Англии для стандартизации применяется метод, разработанный Кауорд (Coward): молодые крысы выдерживаются сначала 3—-4 недели на рахитогенной диете, а когда у них разовьется рахит, то в течение 10 дней ежедневно дают им испытуемый препарату после этого срока крыс убивают и с коленным суставом задних лапок или с дистальным концом локтевых и лучевых костей производят особую» «пробу на линию» («line-test»): разрезанный сустав погружают на 1—2 минуты в 1,5 %-ный раствор Argenti nitrici, выставляют на свет и по ширине почерневшей линии (черной полоски) .указывающей на свеже отложенную известь „ судят об излечении. Эта проба, как показали проверочные исследования ряда авторов, недостаточно точна.—т.к. животные, как это было указано, не всегда одинаково чувствительны, то сравнивают действие испытуемого препарата со стандартным препаратом облученного эргостерина; антирахитическую силу испытуемого препарата высчитывают на основании отношения найденной действующей дозы его к единице (0,1 у) стандартного препарата. В Норвегии (отчасти и в Америке) антирахитическая: сила препаратов выверяется на основании сравнения их со стандартным рыбьим жиром. По методу Поулсона (Poulsson) и Lowenskield'a крысы содержатся на рахитогенной диете в течение 25 дней, затем рентгенологически устанавливается степень рахита: мерой служит ширина (в миллиметрах) эпифизарной полоски проксимального конца бедра. В течение 6 дней крысам дают испытуемый препарат и опять снимают рентгенограмму. Результат лечения сравнивают с результатом от наименьшей лечебной дозы—2 мг стандартного рыбьего жира (в к-рою считается 500 единиц витамина Л в 1 г). Метод Шульца похож на метод Поулсона: крысы, находящиеся в течение 14 дней на рахитогенной диете, в течение 21 последующего дня получают испытуемый препарат. Эффект учитывается рентгенологически по изменению ширины (в миллиметрах) эпифизарной щели. Единицей («D.V.E.»=, = D-Vitamineinheit) считается то наименьшее колич. ~вт>-щества; к-рое сильный рахит ( + + + :Ь) приводит к норме (рахит-).Метод Шейнерта иШиблиха (Scheunert и Schieb-Hch) в противоположность предыдущим терап. методам основан на профилактическом принципе, устанавливается то количество испытуемого вещества, к-рое вполне-защищает от рахита крыс, находящихся на рахитогенной диете. По этому методу одной биологической (защитной) единицей (1 «S.E.D.»=Schutz-Emheit fur Vitamin В} считается та наименьшая доза, к-рая при ежедневном скармливании в течение 14 дней вполне предохраняет от рахита молодых крыс (по меньшей мере 80% из имеющихся в опыте), находящихся на рахитогенной диете. Полное отсутствие рахита у испытуемых крыс и наличие его у контрольных устанавливается рентгенологически. Целесообразно одновременно ставить для контроля еще одну такую же серию крыс; им для сравнения дается стандартный препарат (Kreitmair). Этим методом стандартизируется Vigantol, наиболее распространенный препарат. Этот метод по проверке (Holtz, Laquer и др.) на 12 000 животных и по данным отделения эксперим. медицины Киевского рентген, ин-та является наиболее надежным, целесообразным и практичным (стандартизация требует всего 14 дней вместо 3 недель и более по другим способам). Препараты облученного эргостерина, выпускаемые в разных странах различными фирмами, стандартизируются до сих пор по-разному, поэтому и антирахитическая сила их выражается в различных единицах, так что их чрезвычайно трудно сравнивать друг с другом. В ближайшее время можно ожидать известного упорядочения, т. к. с июня 1931 г. на специальной конференции гиг. секции Лиги Наций принята международная единица антирахитических препаратов. За международную единицу антирахитической силы принята активность витамина D одного мг интернационального стандартного раствора облученного эргостерина. Стандартный препарат облученного эргостерина был приготовлен из дрожжей в National Institute for Medical Research (в Лондоне), облучен при определенных условиях ртутно-кварцевой лампой; облученный продукт хранится в масляном растворе в названном ин-те. Единица витамина D, определяемая по антирахитической силе, соответствует 0,0001 мг или 0,1 у этого препарата. Согласно постановлению Medical Research Council с этим стандартом уже в течение нескольких лет сравниваются в Англии все облученные препараты. Токсичность облученных препаратов—■ «фактор кальциноза»—-определяется по общепринятому теперь методу Молля (Moll) обыкновенно на мышах, т. к. мыши являются животными, наиболее чувствительными в этом отношении, причем испытание на них происходит быстрее и вернее, и принимается во внимание при этом не один какой-нибудь эффект, а у целой группы мышей определяют общую картину токсического действия (потеря веса) и отложение кальция в органах. Предельной токсической дозой считается та наименьшая ежедневная доза (на каждую мышь), к-рая у половины всех мышей, взятых в опыт (группа мышей должна состоять по крайней мере из ■4 взрослых мышей, весом больше 16 г каждая), если ее давать 10 раз в течение 12 дней при известных условиях,—приводит или к смерти или к потере веса в среднем на 2,5 г и больше, причем у большинства мышей, к-рые получили ■большие дозы, должно произойти отложение кальция в почках, которое обнаруживается при гист. исследовании их. На основании полученных данных вычисляется «терапевтический индекс» данного препарата—отношение антирахитической силы препарата, установленной на крысах, к токсичности, обнаруженной на мышах. Это число служит масштабом для оценки токсичности препаратов, содержащих ъ себе витамин D (Holtz, Laquer, Kreitmair и Moll). Если напр. при испытании какого-либо антирахитического препарата предельная доза •его антирахитического действия (на крысах) равняется 0,1 у (или 0,0001 мг), а наименьшая токсическая доза—0,3 мг, то индекс испытуемого препарата равен 1 : 3 000. Т. о. интервал между антирахитически активными дозами и токсическими очень велик. Индекс препаратов эргостерина, облученного при различных условиях, по определению Лакера колебался ют 1 :1 500 до 1 : 3 000. Индекс для кристалличе- ски чистого антирахитического витамина, полученного в виде «кальцифероля», равнялся 1 : 4 000. Количественное определение антирахитических свойств облученных препаратов имеет чрезвычайно важное, а часто и решающее значение для изучения теоретических проблем и решения ряда практических вопросов. Различные типы облученных препаратов. Как только в 1924 г. была открыта возможность активирования антирахитического начала при помощи ультрафиолетовых лучей в самых различных продуктах, этот принцип был использован для приготовления разнообразных антирахитических препаратов. Особенное внимание было обращено на то, чтобы молоку — этой естественной и в известный период жизни единственной пище младенцев и детей — придать антирахитические свойства. Воздействию ультрафиолетовых лучей подвергали и свежее молоко и сухое молоко (особенно распространенные в Америке консервы молока). Различные фирмы выпустили в продажу препараты облученного сухого молока под названием «Ultractina», «Ra-vix» и т. п., облученного порошка из желтка куриных яиц («Pleosoma»), облученного мясного экстракта («Carnolactin»), сухари из облученных продуктов («Bioxinzwieback») и т. п. Позднее, когда в 1927 г. было обнаружено, что под влиянием ультрафиолетовых лучей особенно сильно активируется именно эргостерин, различные фирмы в разных странах начали выпускать концентрированные, сильнодействующие препараты облученного эргостерина, растворенного как правило в масле (см. ниже). В настоящее время в Западной Европе и в Америке, поскольку там выработка и продажа облученных препаратов находятся почти исключительно в руках частных фирм, распространены главным образом патентованные препараты облученного эргостерина типа радио-столя, вигантоля и т. п. и лишь в немногих местах (например во Франкфурте-на-Майне и других городах) функционируют аппараты для облучения молока. Так как облученные препараты являются не только превосходным лечебным средством, но и вполне пригодны для массовой профилактики, а также для широкого применения в птицеводстве и животноводстве, едва ли целесообразно ограничиваться выработкой и применением в СССР одних лишь концентрированных препаратов облученного эргостерина. Скорее следует обратить внимание на различные типы П. о., приспособленных к специальным потребностям, и, вырабатывая для одних целей препараты чистого облученного эргостерина, в то же время разрабатывать и специальные препараты, например наиболее дешевые и наиболее пригодные для распространения в птицеводстве и животноводстве, при том условии однако, чтобы эти препараты были достаточно сильными, проверенными, биологически стандартизированными. В силу всех этих соображений в СССР с 1928 г. в отделении эксперим. медицины Киевского рентген. ин-та под руководством Кронтовского были начаты Бронштейном, Магатом и некоторыми другими научно-исследовательские работы по облученным препаратам, а затем, когда и лабо-раторно-биологическая и клин, проверки препаратов дали хорошие результаты и когда в Киевском рентген, ин-те были сконструированы соответствующие аппараты для облуче- ния, начато и производство нек-рых типов препаратов. Вскоре нек-рые опыты с П. о. были начаты также и в Харькове в Укр. институте эндокринологии и органотерапии. Киевское отделение Украинского ин-та эндокринологии и органотерапии вместе с Киевским рентг. ин-том приступает теперь уже к более широкому производству облученных препаратов. а)  Препараты облученного э р -гостерина. П. о., приготовленные из чистого эргостерина и биологически стандартизированные, являются наиболее концентрированными из современных облученных препаратов. Такой облученный эргостерин (чаще всего в виде масляного раствора, нередко также в виде драже) отпускается в различных странах разными фирмами под самыми разнообразными названиями: Radiostol (Англия), Vigan-tol, Praformin, Aktinosan и другие (Германия), L'P^rgorone, Sterogyl (Франция), Ultranol (Дания), и т. д.; в Америке (САСШ) все препараты облученного эргостерина разных фирм носят одно общее название «виостерол» (Viosterol); если по антирахитической силе этот препарат превосходит стандартный рыбий жир в 100 раз, он называется Viosterol 100 Дав 250 раз— Viosterol 250 D; препарату облученного эргостерина, изготовленному в Киеве, дано название «радиостерин». Первый препарат облученного эргостерина (витамина D), выпущенный точно биологически (resp. физиологически) стандартизированным, — английский «радио-столь» (Radiostol). В 1 см8 радиостоля 10 000 единиц; терап. доза: 2 см3 (около 30 капель) ежедневно (три раза по 10 капель); профилактическая доза Уа—1 см3 (8—15 капель) в день (по 2—3 капли три раза). Примером хорошего современного немецкого препарата облученного эргостерина может служить «виган-тол» (Vigantol). В 1932 году вигантол (Vi-gantol фирм Е. Merck и Bayer-Meister Lucius) начали приготовлять из чистого кристаллического препарата витамина D, 1 мг к-рого содержит в себе 50 000 международных единиц (см. выше). Вигантол выпускается в наст. время 1) в виде масляного раствора (Vigantol-01), 1 см3 к-рого содержит 0,3 мг кристаллического витамина D (отпускается в капельницах по 5, 10 и 50 см3), и 2) в виде драже (Vigantol-Dragees): 1 драже заключает в себе 0,06 мг кристаллического витамина D (коробочки по 50 штук и флаконы по 250 штук). Следует иметь в виду, что хотя и принята уже международная антирахитическая единица, все же до сих пор разные фирмы продолжают стандартизировать облученные препараты разными методами и силу их выражать в различных единицах (см. выше). б)   Облученные дрожжи. Для массового, широкого применения в качестве недорогого препарата, удобного в смысле простоты и скорости его изготовления и особенно пригодного для применения в ншвотновод-стве, могут служить прежде всего облученные дрожжи (A. Hess, Кронтовский, Бронштейн, Магат и др.). В пивных дрожжах относительно много эргостерина (который является в этом случае «провитамином»): на 1 з дрожжей приходится около 0,0018 г «провитамина» (по Schubel'io); при соответствующей технике облучения при прочих оптимальных условиях (как подсчитал Schubel) из дрожжей можно получить препарат, в 1 г к-poro будет около 40 000 биологических антирахитических еди- ниц. Хотя при облучении и возникают значительные затруднения (поскольку вместо раствора приходится иметь дело с порошком) ? все же удается достичь практически удовлетворительных результатов; в аппарате например, сконструированном в Киевском рентген, ин-те, тщательно измельченный порошок, приготовленный из дрожжей, в виде очень тонкого ровного слоя (в атмосфере С02) проходит с определенной скоростью под двумя лампами «горное солнце». Активирование при таком облучении настолько значительно, что в 1 г облученного порошка получается 500—1 000 биол. единиц по Шейнерту и Шиблиху. Как экспериментально-биологическая проверка на крысах с экспериментальным рахитом, так и клиническое применение такого препарата облученных дрожжей («радиоторулина»), биологически стандартизированного по методу Шейнерта и Шиблиха, на детях с рахитом в Киевском ин-те охматмлада и нек-рых других учреждениях (Финкелыптейн, Куценок), на взрослых пациентах с костным (Павлов) и кожным (Быховский) tbc дало хорошие результаты, причем ни разу не наблюдалось (при ежедневной дозировке у взрослых по 10 000» биологических единиц) каких-либо токсических явлений, сколько-нибудь значительной ги-перкальцемии и т. п. В отличие от масляного раствора, облученные дрожжи уже через несколько месяцев теряют часть своей активности. Относительно облученных дрожжей следует отметить, что их действие на организм обусловливается по всей вероятности не только содержанием в них активированного эргостерина (витамина D), но и наличностью в дрожжах значительного количества витамина В и, быть может, некоторых других составных частей. По опытам Пфанненштиля и Шарлау (Scharlau) на туб. инфекцию кроликов (на особую экспериментально вызванную форму» сходную с tbc человека) и на стафилококковую инфекцию кожи особенно хорошо действовал не столько облученный эргостерин (вигантол) у сколько одновременное применение вигантол а вместе с дрожжами (витамином В). По мнению этих авторов витамин D (активированный эргостерин) и витамин В, содержащийся в дрожжах, образуют вместе благодаря особому синергизму особенно благоприятно действующее сочетание. Соответственно этому, по наблюдениям Павлова и Быховского (в Киеве), у пациентов с костным и кожным tbc особенно хорошо влияли облученные дрожжи, тогда как один облученный эргостерин, судя по литературным данным, такого хорошего действия: на tbc не оказывает. Судя по опытам Магата, (на цыплятах) на облученные дрожжи следует-обратить особое внимание в птицеводстве и животноводстве. Bonpqc о «комбинированных» витаминных препаратах и их действии еще недостаточно изучен. в) Облученное молоко. Многочисленные исследования ряда авторов установили, что молоко, подвергнутое действию ультрафиолетовых лучей, может быть активировано настолько, что оказывается пригодным для практической борьбы с рахитом (Adam и др.). При прежней методике молоко после облучения (в результате окислительных процессов; в присутствии образующегося при этом озона) приобретало своеобразный запах и неприятный вкус, напоминающий рыбий жир (почему этот процесс и называли «иекоринизаци- ей»); в настоящее время, когда облучение производят в атмосфере С02 (или азота), никаких неприятных, побочных продуктов не образуется. Свежее молоко при таком облучении не изменяется сколько-нибудь ни в отношении запаха и вкуса ни вероятно и в других отношениях; при кратковременном облучении и витаминный состав молока практически не страдает (Bamberger, Degkwitz и др.)- Для облучения молока предложено несколько аппаратов: Scheidt'a, Scholl'fl, Vita-Ray-Apparat и т. д. Аппараты по типу вспоП'я выпускаются фирмой Hanau нескольких размеров, с пропускной способностью от 15 до 200 л молока в час. Эффект облучения зависит' от качества молока, от функционирования" самой лампы, от скорости подачи молока и т. д. Активность облученного молока периодически контролируется экспериментально - биологическими испытаниями обычным образом на крысах. Молоко, облученное в аппарате, сконструированном по принципу Шолля и построенном в мастерских Киевского рентген, ин-та, было также испробовано экспериментально на крысах и на рахитических детях: как общие клин. наблюдения, так и специальные рентген, исследования и анализы крови на содержание Р и Са показали ясное антирахитическое действие облученного молока. Что касается силы такого молока, то аппарат, построенный Киевским ин-том, как показали проверочные исследования, придает молоку хорошую активность: 0,5 ем3 молока при испытании по методу Шей-нерта и Шиблиха вполне предохраняют крыс от рахита [по данным разных авторов крысиная действующая доза облученного молока 0,3—0,5—1,0 см3 (ср. Adam), а не 0,03 см3 молока, как ошибочно указал сначала Шеер (Scheer) (ср. Adam, Gyorgy и др)]. Молоко применяется как правило в тот же день; при кипячении и пастеризации облученное молоко не утрачивает своей активности. На основании клин, наблюдений и теоретических расчетов Гьерги считает необходимой ежедневную дозу облученного молока в 500 см8 и выше (400— 600 по Adam'y). Облученное молоко, обладая нек-рыми преимуществами, не имеет той силы, к-рой отличаются концентрированные препараты, и в случаях более тяжелого рахита и др. заболеваний может оказаться недостаточным. г) Препараты других типов. В виду того, что в обыкновенном рыбьем жире содержание антирахитического фактора сильно варьирует, в последнее время получил значительное распространение рыбий жир, к к-рому добавлено постоянное количество облученного эргостерина (витамина D). Такой препарат фирмы Е. Merck и Bayer-Meister Lucius выпустили под названием «вигантолевый рыбий жир» (Vigantol-Lebertran). В Америке (САСШ) распространен рыбий жир, к которому облученный эргостерин добавлен с таким расчетом, чтобы этот препарат рыбьего жира превосходил по содержанию витамина D обычный (хороший) рыбий жир в 10—15 раз (соответственно этому препарат рыбьего жира и снабжен маркой «10 D» или «15 D»). Кроме названных существует много других,, самых разнообразных препаратов. Так напр., если при проведении массовой профилактики против рахита хотят давать детям, следуя методике Адама, молоко с добавлением определенного количества облученного эргостерина (вместо облученного молока), то, чтобы эргостерин равномерно рас- пределился в молоке и не выделялся при отстаивании вместе со сливками или пенками, Deutsehe Vitamingesellschaft (Hamburg) выпустило в продажу эмульсию «Vitanemulsion», хорошо смешивающуюся с молоком. Разными фирмами предлагается и много других препаратов, вроде облученной муки, облученных сухарей, печения и т. п. Среди предлагаемых препаратов не мало и совершенно недоброкачественных препаратов, недобросовестно рекламируемых. Во всяком случае необходимо следить за тем, чтобы применялись лишь облученные препараты, приготовленные согласно требованиям современной методики и техники, и антирахитическая сила к-рых (а равно и др. свойства их) была биологически проверена. Применение облученных препаратов в медицине и в животноводстве. В медицине облученные препараты, в особенности препараты облученного эргостерина, в наст, время получили всеобщее признание прежде всего в качестве наилучших профилактических и терап. средств против рахита (Wieland, Gyorgy, Шафер-штейн и мн. др.). При помощи облученных препаратов возможно осуществлять или т. н. «открытую», явную профилактику, когда облученный эргостерин открыто назначается ребенку как лекарство, или же «немую», скрытую профилактику (laute oder stumme Prophylaxe no выражению Adam'а), действующую незаметно, когда ребенок ежедневно (дома или в специальном учреждении) выпивает обычное количество молока (облученного или с добавлением к обыкновенному молоку облученного эргостерина). В СССР массовое применение облученных препаратов может пойти по руслу детских профилактических учреждений, могущих связать б. или м. полный охват населения с индивидуальной оценкой показаний к применению облученных препаратов. Интересны и другие возможности применения П. о. Как показали эксперименты и клин, наблюдения (Мс Collum, Hess, Guggisberger и др.), препараты облученного эргостерина, даваемые беременным, могут действовать на плод и на родившихся детей, предохраняя их от рахита. Молоко л актирующих женщин (и животных), принимающих облученный эргостерин, также приобретает нек-рую антирахитическую силу. Практически это едва ли имеет значение, т. к. облучение самого молока дает более значительный антирахитический эффект (Gyorgy и др.). Нек-рые авторы назначают облученные препараты беременным (и лактирую-щим матерям), имея в виду как пользу самой матери (поскольку у беременных известково-фосфорный обмен нуждается в поддержке— нек-рые авторы говорят даже о «физиологической остеомаляции беременных»), так и пользу ребенка (большую стойкость по отношению к рахиту). Во всяком случае, если беременным с нарушением известково-фосфорного обмена назначаются облученные препараты, то их применение должно проводиться при соответствующем контроле, очень осторожно, так как передозировка, как показывают опыты на животных, может оказать вредное влияние на потомство. Наряду с рахитом облученные препараты ' считаются одним из лучших средств при тетании (как при связанной с рахитом тетании детей, так и при нек-рых других формах тетании у взрослых), при позднем рахите и при остеомаляции (Hess, Gyorgy, Adam и мн. др.). В литературе имеются также указания на успешное применение облученных препаратов при заболеваниях, имеющих характер остеопороза, для улучшения срастания костей после переломов, в борьбе с образованиями псевдоартрозов при различных условиях и т. д. Имеются данные о благоприятном действии облученных препаратов на аномалии зубов, на предрасположение к кариозным процессам и т. д. (Mellanby, Gyorgy и др.)- Целый ряд теоретических и клин, данных говорит о том, что облученные препараты могут с пользой применяться в известных случаях при определенных формах tbc: если относительно легочного tbc данные литературы противоречивы, то по отношению к костному и кожному tbc в большинстве случаев отмечалось благоприятное, а в нек-рых случаях прямо поразительное дейсавие облученных препаратов (Павлов, Быховский и др.). В наст, время в период увлечения облученными препаратами их нередко назначают при самых разнообразных заболеваниях, даже в таких случаях, когда для их применения нет никаких оснований. Облученные препараты, помимо медицины, находят широкое применение в сельском хозяйстве; при помощи же облученных препаратов (как это видно напр. из опыта САСШ) можно с полным успехом бороться с рахитом у сел.-хоз. животных—у поросят, цыплят и т. д.— Эти же препараты могут успешно применяться против остеомаляции, остеопороза («костного худосочия»), нередко поражающих беременных коров, дающих молоко, наиболее ценных породистых свиней и т. д. Область применения облученных препаратов не ограничивается ■борьбой с б-нями, они могут повысить и улучшить сельскохозяйственную продукцию и другим путем. В Частности, судя по опытам, проведенным на многих фермах в САСШ и недавно проделанных Магатом в совхозе «Феофания» под Киевом, облученные препараты могут принести значительную пользу и гсуроводству не -только путем борьбы с рахитом, но и путем улучшения развития цыплят, улучшения носки яиц и т. п. Лит.: Боровская В., Эргостерин (витамин D), Каз. мед. ж., 1930, № 9; В а и л ь В., Облученный эргостерин в педиатрии, Педиатрия, 1929, № 5; И т к и н М., Новый мощный источник витаминов, Гиг. пит., 1930, № 1; К р о н т о в с к и й А., Успехи профилактики и терапии рахита облученным препаратом и опыт организации этого дела в Киеве, Врач, дело, 1929, № 11; о н же, Препарати, активоват ультрафгялковим промшням (jD-вггамшов! препарате, КШв, 1933; Мак-Коллюм и Саймондс, Новое в учении о питании и кормлении, М., 1930; Серебри некий И., Рахит, его профилактика и терапия эргостерином, М.—Л., 1929; Шилов-ц е в С, Витаминное питание и заживление костных переломов, Саратов. 1931; A d a m A., Ultraviolettlicht und «D-Vitamin»—Forschung in ihrer Bedeutung fur die Rachitis, Erg. d. med. Strahlenl'orschung, B. TV, p. 97— 230, 1930: Askew F., Bourdillon R., Bruce H., С a 11 о w R., Philpot S. a. WebsterT., Crystalline Vitamin D, Proced. of the Royal Soc, serie B, v. CIX, № 764, 1932; G у б r g у P., Die Behandlung und Verhutung der Rachitis undTetanie,Berlin, 1929; Hess, A., Rickets including Osteomalacia and Tetany, Philadelphia, 1929; H.oltz F., Laquer F., Kreitmair H. ■und Moll Т., Beitrage zur Kenntnis des Vitamins D, Biochemische Zeitschrift, Band CCXXXVII, p. 247—275, 1931.                                                                А. Кронтовский.

Большая медицинская энциклопедия. 1970.

Смотреть что такое "ПРЕПАРАТЫ ОБЛУЧЕННЫЕ" в других словарях:

  • RHACHISCHISIS — RHACHISCHISIS, см. Spina Ufida. РАХИТ. Содержание: Исторические данные............., . . 357 Географическое распространение и статистика. . 358 Социально гигиеническое значение........359 Этиология......................360 Патогенез …   Большая медицинская энциклопедия

  • СВЕТОЛЕЧЕНИЕ — (фототерапия, от греч. phos, photos свет и therapeia уход, лечение). Современное С. базируется на знакомстве с так наз. хим. действием света. Прежде всего изучению было подвергнуто действие сьета на бактерии. В 1877 г. Дауне и Блент (Downes,… …   Большая медицинская энциклопедия

  • УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫЕ ЛУЧИ — УЛЬТРАФИОЛЕТОВЫЕ ЛУЧИ, невидимая радиация, занимающая область длин волн от 4 000 примерно до 500 А (ангстрем = 0,0001 (л). Так как приборы со стеклянной оптикой не пропускают лучей короче 3 500 А, то У. л. были открыты сравнительно поздно: Риттер …   Большая медицинская энциклопедия

  • СТЕРИНЫ — СТЕРИНЫ, вещества, относящиеся к группе липоидов, входящие в состав неомыляемой части жиров и имеющие большое распространение в животном (зоостерины) и растительном (фито стерины) мире. Различные С. сопутствуют друг другу, что затрудняет… …   Большая медицинская энциклопедия